Bir süre sonra Asur egemenliğinde kalan yöre, daha sonra Persler'in, MÖ 333'te ise Alexander'in (Büyük İskender) yönetimine geçmişti. MÖ 66'da Kilikya bir Roma vilayeti olunca, Tarsus da buranın merkezi durumuna getirilmiştir. Tarsus bu dönemde büyük bir gelişme gösterdi. Tarım ve ticaretin yanı sıra, Cydons'un yatağı taranarak büyük gemilerin bu akarsuda sefer yapmalarının sağlanmasıyla, Doğu Akdeniz, deniz ve kara yollarının birleştiği büyük bir ticaret ve kültür merkezi haline geldi. Yine bu dönemde kentin nüfusunun 450 bin kişiyi aştığı sanılmaktadır. Uzunca bir süre Tarsus dünyanın en büyük kenti olarak kaldı.

Strabon, Tarsus'taki kültür yaşamı hakkında oldukça ayrıntılı bilgiler vermektedir. Strabon, birçok filozof,dil bilgini ve şairlerin Tarsus'ta yaşadığını,onların kültür hayatına olan etkilerini, her konuda büyük bir gelişme içindeki Tarsus'un bir bilim ve üniversite kenti olduğunu, halkın felsefeye ve diğer bilim dallarına büyük ilgi gösterdiğini ve bunları öğrenmeye istekli olduklarını; Tarsus'un bu konuda İskenderiye ve Atina'yı geçtiğini yazmaktadır.

Strabon'dan, Tarsus'ta eğitim görenlerin yerli halktan olduğunu ve yabancıların nadir olarak geldiğini,eğitimini bitirenlerin bir kısmının yabancı ülkelere giderek orada eğitimlerine devam ettiklerini öğreniyoruz. Ayrıca Tarsus'ta stoik filozoflardan Antipator, Arhedemos, Nestor, Athenedoros kentleri dolaşarak okul açan Phutiades ve Diogenes, edebiyatçılardan Artemidoros ve Diodoros, Diony-sides'in yaşadığını yazar. Strabon Tarsus hakkında verdiği bilgilerin sonunda : "Roma kenti, Tarsuslu alimleri iyi ispat edebilir çünkü Roma gerek Tarsus'tan gerek İskenderiye'den gelen bu gibi alimlerle doludur." der.Bu bilgilerden Tarsus'un ticaret kenti olma özelliğinin yanında kültür ve üniversiteler kenti de olduğunu ayrıntıları ile öğreniyoruz.

Tarsus'ta Antonius döneminde antik bilim adamlarının yazdıkları büyük kitaplar toplanarak 200.000 ciltlik, dünyada eşi bulunmayan bir kütüphane oluşturulmuştur. Tarsus'taki üniversite, Atina ve iskenderiye üniversitelerinden daha da ünlü idi. Tarsus'ta bulunan yazılı kitabelerde, burasının özgür bir kent olduğu yazılıdır. Tarsus'un özgür kurumlarından, Paulus ve birçok filozof faydalanmışlardır. Kozmopolit bir kent olan Tarsus, Roma yasalarına göre yönetilmiştir.

Yunan kaynaklarında, Tarsus'taki tarihi eserler hakkında verilen bilgilerde; krallık sarayları, pazar yerleri, caddeler, köprüler, hamamlar, çeşmeler, haller, akarsu sahilinde gençlere ait gymnaziyum, stadyum ve Paulus Tapınağı anlatılmaktadır.

Antik gezgin ve coğrafyacı Strabon, "Coğrafya" kitabında kentin kuruluşuyla ilgili olarak: "Tarsos'a gelince o, bir ovada uzanır, İo'yu araştırmak üzere Triptolemosla birlikte dolaşan Argoslular tarafından kurulmuştur." şeklinde bir bilgi verir. Bir efsaneye göre, bu kentin kurucusu Perseus'tur. Mitolojinin kahramanlarından biri olan Perseus, Hitit döneminde Andrasos olarak bilinen bir köyün yerinde Tarsus kentini kurmuştur. Diğer bir efsaneye göre Tarsus, Tarım Tanrıçası Demeter'in oğlu Triptolemos tarafından kurulmuştur. Antik Çağ'da Tarsus önemli bir tarım merkeziydi ve bu özelliği antik Tarsus sikkelerinde betimlenmiştir. Tarsus Mozaiği, 3. yüzyılda yapılan mozaikte Orfeus'un müziği ile vahşi hayvanları uslandırmasına ait tasvir. Antakya müzesi. Tarsus adı ve kentin Kilİkya Kralı Syennessis'in yönetim merkezi olduğu, ilk defa MÖ 401 yılında Ksenephon'un "Anabasis" kitabında belirtilmektedir. MÖ 5. yüzyılın ikinci yarısından İtibaren Tarsus'a ait sikkeler üzerinde, kentin ismi gerek Aramice ve gerekse Grekçe yazı ile Tarz ve Terzi şekillerinde görülmektedir. Tarsus'un bu şekilde bilinen adına çok daha önceleri Asur kaynaklarında rastlanılmaktadır. Asur kaynaklarında, önce Kilikya'nın merkezi olarak bildirilen Tarsus, Asur Kralı 3. Salmannassar (MÖ 859-825) ve Sanherib'e (MÖ 704-681) ait belgelerde Tarzi şeklinde anlatılmaktadır.

Xenophon'dan sonraki antik yazarlar, Cydnos akarsuyunun kentin ortasından geçtiğini yazmaktadırlar. Strabon,Cydnos'un gymnaziyumun yanından geçtiğini, ilk önce Regma denilen bir göle döküldüğünü, burasının Tarsus'un limanı olduğunu ve orada gemi tezgâhları ile ticarethanelerin bulunduğunü yazar. Günümüzde de liman etrafında ve liman ile Tarsus arasındaki alanda yerleşim olduğunu ispat edecek izler vardır. Cydnos'tan Tarsus'a kadar gemilerin gelebilmesinin mümkün olduğu birçok yazar tarafından belirtilmekle ve antik Tarihçi Plutarkhos, Kleopatra'nın M.Antonius'u filosu ile birlikte Tarsus'ta ziyaret ettiğini yazar.

Orta Çağ

Tarsus, Orta Çağ'da birçok Arap ve İslam bilgininin ilgi konusu olmuştur. Bunlar, Tarsus'un büyük ve güzel bir kent olduğunu, iç içe iki suru olup, surların beş kapısı ve etrafında hendekleri bulunduğunu yazmaktadırlar.

Arap coğrafyacılar İbn-i Havkal (943), İstahri (951), İdrisî (12. yüzyıl) ve Ebü'l-Fidâ (1273-1331) ile İranlı Coğrafyacı İbn Hurdazbih (820-912), Süryani tarihçi, filozof Ebü'l Ferec İbnü'l İbri (1226-1286) yöreyi ve Tarsus'u ziyaret etmişlerdir. Bunlardan Coğrafyacı Ibn-ü'l Fakih'in eserinde "Ebu Süleyman Ferec'in 788 yılında, 5 kapısı ve 87 burcu olan Tarsus kentini ve surlarını onardığını" yazması, Müslüman Araplar'ın kente verdikleri önemin bir örneğidir.

Abbasi halifesi Memun 20 yıl tek halife olarak hüküm sürdükten sonra Tarsus'ta 48 yaşındayken 9 Ağustos 833'de ölmüştür. Sıcak bir yaz gününde Tarsus'ta bir dere kenarında kardeşi Ebu İshak'la birlikte otururken oraya gelen bir hayvan yükünden aldığı hurmayı yemesinden sonra çok ateşlenip hastalandıktan sonra öldüğü bildirilir. İlk Abbâsî halifelerinin mezar yerleri saklanmakla beraber, Memun'un Tarsus'ta gömüldüğü çok muhtemeldir.